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종양세포 특이적 복제와 살상이 가능한 항암 아데노바이러스는 표적치료제로서의 효과뿐 아니라 항암면역반응을 촉진하는 항암면역 치료제로서의 강점도 부각되며, 유망한 항암 치료법으로 떠오 르고 있습니다. 항암 아데노바이러스는 면역원성 세포사멸 (immunogenic cell death)과 종양특 이적 항원 (tumor-associated antigen)의 생성을 통해 강력한 항암면역반응을 유도할 수 있으 며, 또한, 항암면역 유전자들을 종양내 과발현시키는 전략으로 암치료 효과를 더욱 극대화할 수 있 습니다. 최근 에는 CAR-T 세포 치료제, NK 세포치료제, 또는 면역 체크포인트 차단제의 저면역 원성 종양 미세환경에서의 제한된 치료효과를 극복하기 위해, 항암 아데노바이러스와의 병용투여 요법이 활발히 제시되고 있습니다. 본 워크샵에서는, 항암 면역반응을 극대화하여 치료효과를 높인 GM103 항암 아데노바이러스와 종양미세환경을 조절할 수 있는 GM101 항암 아데노바이러스의 비임상 연구 및 임상개발 연구에 관해서 논의하고자 합니다.

자가면역질환은 100 가지 이상의 임상 양상을 포함하는 넓은 질환군입니다. 인체의 거의 모든 장 기에서 발병이 가능하며, 우리 몸의 T, B 세포가 자가 항원에 반응하여 활성화 되어 진행합니다. 적 응 면역의 중심인 T 세포와 B 세포는 각기 흉선과 골수에서 음성 선택을 거치지만 이의 효율은 50- 80% 정도로 추산되며, 말초에서 regulatory T cell(Treg) 등의 작용을 통한 능동적 면역 억제 기전 을 통해 자가 면역 질환의 발병을 막을 수 있습니다. 임상적으로 자가 면역 질환은 항원을 알기 힘 들고, 항원을 알아도 조직 파괴로 인한 항원 퍼짐 현상(epitope spreading)은 치료를 더욱 어렵게 할 수 있습니다. 현재 발달하는 CART 기술은 자가 항원을 인지하는 T 세포를 Treg으로 분화시켜 (CARTreg) 항원 특이적 면역 관용을 유도하는 것을 목표로 GVHD를 비롯한 몇몇 질환에서 임상 실험이 진행되고 있습니다. 본 발표에서는 자가면역 질환 특이적 항원 규명을 통한 CARTreg 개발 이 가능한지에 대해 논의하겠습니다.

크리스퍼 유전자가위기술은 특정 DNA 유전자만 선택적으로 없애거나 교정할 수 있는 기술로, 2013년 인간세포에 처음으로 도입된 이래로 동식물, 박테리아 등에 폭넓게 활용되고 있습니다. 하 지만 기존의 기술은 DNA 이중나선 절단을 목적으로 하기 때문에, 긴 DNA 손실, 염색체 전좌, 세 포사멸, 세포노화 등을 유도하는 것으로 알려져 있습니다. 특히, 긴 DNA 손실이 발생하는 메커니 즘은 아직 밝혀지지 않았는데, end resection - TMEJ repair pathway를 따른다는 것을 처음으 로 규명하여 이에 대해 소개하고자 합니다. 한편, DNA 이중나선을 절단하지 않으면서 타겟 유전변 이를 교정할 수 있는 대표적인 기술로 염기교정(base editing)과 프라임교정(prime editing) 기술 이 있는데, 이들의 장점과 단점은 물론, 현재 개발되고 있는 미래 기술들을 소개하고자 합니다. 끝 으로, 세포 내에 존재하는 mRNA 등을 hijacking 하여 이를 guide RNA로 활용할 수 있다는 최신 연구결과를 소개하고자 합니다.

- 유전자 교정 기술의 최신 동향, 한계와 진일보 내용 공유

- 최근 ex vivo, in vivo 유전자 교정 연구의 동향 소개

- 아직 개발되진 않았지만, 미래에 필요한 기술 소개

면역치료법이 많이 연구되고 개발되었지만, 여전히 한계가 존재합니다. 면역치료를 생체재료와 접 목하면 그 한계를 어느 정도 극복할 수 있습니다. 예로서, 본 발표에서는 (1) 생체재료와 약물표적 전달 기법을 이용한 면역관문억제제의 한계 극복방안, (2) 생체재료 나노입자를 이용한 유전자전달 과 이를 이용한 생체내에서 CAR 대식세포 유도, (3) 항원 특이적 Treg 세포를 체내에서 유도하는 나노입자와 이를 이용한 골관절염 면역치료, (4) 나노입자를 사용하여 선천/후천면역반응을 조절 하는 류마티스관절염 치료에 대한 기술을 소개하고 앞으로의 연구방향을 제시하고자 합니다.

2017년 킴리아가 역사상 최초로 면역세포유전자치료제로 승인되며 현재까지 6개의 CAR-T가 FDA의 승인을 받고 판매되고 있습니다. 킴리아는 유펜대학에서 개발되었고 연구자주도 임상의 성 공 후에 노바티스로 기술 이전이 되어 상업화되었습니다. CAR-T와 같은 면역세포유전자치료제 는 환자에게 투여되기 전에는 효능과 독성을 확인하기 어렵기에 임상시험이 필수적입니다. 연구자 주도 임상은 중증 난치성 질환 환자에게 신속하게 새로운 치료를 시도할 수 있는 방법이며 회사주 도 임상에 비해 비용이 낮고 실패하더라도 경제적 손실이 적습니다. 이에 미국 등 선진국에서는 전 체 첨단바이오치료 임상의 약 70-80%가 연구자주도 임상으로 이루어져 있고 초기 임상에서 성공 한 후에 회사로 이전되어 상업화가 되고 있습니다. 우리나라에서도 혁신적 첨단 바이오 치료에 대 한 연구자주도 초기 임상이 활성화되어 많은 첨단 신약들이 개발되길 기대합니다.

CAR- 치료제는 기존 치료에 반응하지 않는 B 세포 혈액암 및 다발 골수종에 높은 효과를 보이면 서 현재까지 6종의 치료제가 허가를 받았고, 항암 면역세포치료제의 중심축으로 자리매김 하였습 니다. 그러나 암 환자의 다수를 차지하는 고형암으로 이를 확장하려는 다양한 시도는 아직까지 혈 액암에서의 그것에 비견할 만한 성공을 거두지 못하고 있습니다. 제 발표에서는 고형암이 가지고 있는 다양한 허들에 대한 고찰과, 특히 항원 이질성을 극복하기 위해 저희 실험실에서 최근에 진행 한 연구에 대해 간단히 소개드리고, CAR-T 치료제가 고형암에서 성공을 거두는데 중요한 다음 돌 파구에 대해 참석하신 분들과 함께 논의해보고자 합니다.

T 세포가 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR)를 통해, 항원제시세포나 표적세포 표면에 발현한 MHC에 결합되어 있는 epitope peptide를 인지하고 활성화되는 과정은 세포 매개 면역반응의 기 본 지식으로 이해되고 있습니다. 하지만 이러한 지식을 의학에서 진단이나 치료의 기술로 활용하는 것은 더디게 진행되고 있는데, 가장 주된 이유는 각 개인마다 다양한 allotype의 MHC 분자를 가지 고 있기 때문입니다. 최근에는 MHC-peptide-TCR 상호작용 정보를 활용한 기술들이 의학의 영 역에서 활용되기 시작하고 있는데, 가장 대표적인 것인 환자맞춤형 암백신과 TCR-도입 T 세포입 니다. 이번 강의에서는 MHC-peptide-TCR 상호작용 정보를 활용한 항암 면역 치료에 있어 현 기 술의 한계와 이를 어떻게 극복할지에 대해 논의할 예정입니다.

PD1및 CTLA4를 타겟하는 면역관문 억제제들과 유전자 도입CD19 CAR-T 세포치료제가 불응 성 혈액암 환자들을 완치시키는 기적을 불러 일으키면서 항암제 시장의 획기적인 패러다임 쉬프 트를 가져왔습니다. 그러나 이들 약제들이 개발된 후 10여년이 지난 현재 불응성 고형암을 완치시 킬 수 있는 획기적인 면역관문억제제나 유전자 도입 세포치료제는 아직 제시되고 있지 못한 상황 입니다. 최근 연구가 시작된 대식세포의 경우 종양미세환경에 침투하기 용이하다는 사실이 밝혀지 며, CAR-인공수용체를 탑재한 CAR-macrophage (CAR-M)의 개발이 태동되고 있습니다. 또한 M1 대식세포는 림프구와 달리 면역세포치료제가 침투하는데 가장 큰 걸림돌인 ECM을 분해하는 매트릭스 메탈로프로테이즈 (MMP)를 분비하기 때문에, 종양미세환경을 공격할 수 있는 차세대 세 포치료제로서 단독 또는 병용치료제로서 개발 가능성이 충분합니다. 그러나, 아직까지 대식세포를 고효율로 체외배양하는 기술이 확립되지 못하였고, 체내에서 MDSC나 M2 대식세포등의 면역억 제세포로 분화할수 있다는 문제점을 지니고 있습니다, 따라서 본 2024 Samsung GTC Bio 에 참 석하신 모든 연구자분들과 함께 차세대 유전자 도입 세포치료제로서 대식세포의 역할에 대해 고견 을 듣고, 또한 단핵구를 M1 대식세포 선택적으로 분화시켜 선천 및 적응면역의 활성화를 도모하여 난치성 고형암을 퇴치할수 있는 치료제개발에 대한 열띤 논의를 부탁드리고자 합니다.

핵의학영상/분자영상은 신약개발 단계에서의 다양한 측면에서 중요한 정보를 제공하여 연구 자들이 효과적이고 안전한 신약을 개발할 수 있도록 도움을 줍니다. 최근에 수행했던 구체적인 Chimeric antigen receptor (CAR-T) 세포치료제의 추적 및 치료 효능평가 경험을 통해 공유해 보고자 합니다. 향후에 더 다양한 유전자치료제, 세포치료제의 개발과정에서 공동연구를 통해 도움 을 드릴 수 있는 방안을 모색해보고 싶습니다.

2010년 미국 덴드리온 사의 최초의 수지상세포 치료 백신이 개발 된 이후, 2017년 노바티스사의 CAR-T 세포치료제 킴리아가 개발 되는 등, 자가 면역세포를 활용한 첨단 바이오의약품의 개발이 지속되고 있습니다. 또한 줄기세포를 활용하여 손상된 신경세포, 연골세포, 심근세포로 분화 시켜 지금까지 근본적인 치료가 불가능했던 질환을 치료할 수 있는 길이 열림으로써 전 세계 수 많은 바 이오텍과 대학 등의 연구기관에서 막대한 자본을 투여하며 연구개발이 이루어 지고 있습니다. 하 지만 이런 세포유전자 치료제를 개발 하는데 있어서 어려움 중의 하나는 면역세포 및 줄기세포를 치료제로 엔지니어링 하기 위해서 세포를 체외에서 오랜 시간 (일주일에서 몇 개월)을 배양 해야 한 다는 점과 주로 자가(Autologous) 세포를 활용해야 한다는 점입니다. 이를 위해 체외 생산 시간을 단축시키거나, 동종(Allogenic) 세포를 이용하여 Off-the shelf가 가능한 세포치료제 개발 시도가 이루어지고 있으나 이 역시 오랜 시간 배양이 필요할 뿐 아니라, 동종세포를 활용하면서 오는 면역 거부 반응 등의 부작용이 발견되고 있습니다. 이런 어려운 점을 한번에 획기적으로 극복할 수 있는 방법이 바로 생체내 세포 엔지니어링 (In vivo Cell engineering) 기술입니다. 동종 세포를 활용함과 동시에 생체내에서 타겟 세포만 엔지니어링 함으로써 체외 배양 단계를 건너뛸 수 있습니다. 본 연구팀은 바이러스 입자 및 나노 입자들을 활용 하여 직접적으로 생체 내에서 면역세포 및 특정 장기를 타겟으로 하는 In vivo cell engineering 기술을 개발하고 있으며, 이 기술을 활용한 다양한 중증 질환 타겟 세포 유전자 치료제 개발 기술에 대해서 논의하고자 합니다.

저희 연구실에서는 항암 치료제 시장에서 중요성이 높아지고 있는 Chimeric antigen receptor-T (CAR) 세포치료제의 핵심 작동 원리가 되는 CAR를 효과적으로 디자인하고 스크리닝하기 위한 방 법을 고민하고 있습니다. 재조합 단백질 상태에서 CAR의 scFv를 선별하고 이를 통해 디자인된 CAR를 세포에 발현시킨 후 2차적으로 활성을 검색하는 기존의 방법의 한계를 극복하기 위해 저희 가 개발한 라이브 FRET 센싱기반 CAR 벡터 최적화 기술을 소개하고, 효과적인 CAR 스크리닝을 위해 아직 해결되지 않은 여러가지 한계점들을 개선하기 위한 의견을 구할 예정입니다.

생명과학 분야에서의 혁신적인 발전이 기대되고 있는 가운데, 줄기세포, 세포 리프로그래밍 및 유 전자 편집 기술이 미래 의약품의 핵심 역할을 맡을 전망입니다. 본 연구실은 이러한 최신 줄기세포, 세포 리프로그래밍, 및 유전자 편집기술을 활용한 첨단 세포 및 유전자 치료 기술을 개발하여 다양 한 뇌신경질환 극복에 활용될 수 있는 미래 치료 기술을 탐구하고 있습니다.

유전자가위 기술은 동물모델 제작, 유전체스크리닝, 세포 이미징, 유전자치료제 개발 등에 활발히 사용되고 있습니다. 최근에는 유전자가위 치료제가 최초로 FDA 승인을 받는 성과도 있었습니다. 그럼에도 유전자가위의 낮은 교정효율 문제로 인해 적용 가능한 질환이 제한적인 문제가 있습니다. 저는 폭 넓은 유전질환에 적용가능한 고효율 유전자가위 제작을 위해 머신러닝 기반한 유전자가위 재설계기술을 연구하고 있습니다. 또한 유전성 망막, 신경질환을 대상으로 새로운 유전자가위 치료 제를 확보하고자 합니다. 이번 Conference에서 이에 대한 조언을 구하고자 합니다.

암은 개개인의 유전적, 환경적 특성에 따라서 편차가 심한 질병이지만, 그동안 비슷한 종류의 암환 자에게는 유사한 치료법이 적용되어 왔습니다. 최근 유전자 및 임상 의료 데이터의 축적에 따라 환 자의 데이터를 바탕으로 해당 환자에게 가장 적합한 치료법을 선별해 치료하는 암 환자 개인 맞춤 형 의료가 대두되고 있습니다. 현재 개인 맞춤형 항암 치료는 유전체의 돌연변이에 집중되어 있으 나, 암 환자에게 일어나는 일부 돌연변이에 대해서만 항암제가 개발되어 있기 때문에, 기존의 개인 맞춤형 항암 치료 플랫폼으로 좋은 효과를 얻는 환자의 숫자는 기대에 못 미치는 편입니다. 본 연구 진은 단순 돌연변이 정보를 넘어서서 유전자 발현, 단백질, 병리 이미지를 포함하는 다양한 계층의 환자 데이터를 인공지능 모델로 분석하여 새로운 패러다임을 제시하는 항암 맞춤치료 및 신약개발 연구 방법론을 제시하고자 합니다.

환자 표적 세포에 치료 유전자를 도입하여 이상 유전자의 교정, 정상 단백질 발현을 유도하는 in vivo 유전자 치료는 단회 투여로 근원적 치료가 가능하여 획기적인 난치질환 치료법으로 각광받고 있습니다. 특히, 현재 글로벌 in vivo 유전자 치료제 시장은 다양한 임상 및 상용화 성공을 통해 안 전성과 효율성이 입증된 아데노부속바이러스(adeno-associated virus: AAV)를 중심으로 조성되 고 있습니다. 기술 우위 선점을 위해서는 치료 유전자를 타겟 조직으로 효율적으로 전달할 수 있는 ‘벡터 개발 기술’이 전제되어야 합니다. 유전자 치료제 시장은 독점 구조가 아닌, 우수 기술 보유를 통한 market share가 가능한 구조이기 때문에 독창적이고 혁신적인 벡터 기술 보유만으로도 글로 벌 시장 진출이 가능합니다. 이번 발표에서는, 기존 야생형 AAV벡터보다 차별화된 기능 보유가 가 능한 신규 AAV 벡터 개발 기술에 대해 소개하고자 하며, 이와 더불어 개발된 새로운 벡터를 활용한 몇가지 성공적인 응용 사례에 대해서 간략히 소개하고자 합니다.

신경세포가 생명정보물질의 운용상황을 급격하게 바꾸는 재생 개시 과정 또는 퇴행 개시 과정에서 의 연구를 진행하면서, DNA 또는 RNA 등으로 대표되는 생명정보물질이 다루고 있는 정보의 양 과 내용을 우리가 정확히 다 이해하고 있는가에 대한 의문이 생기게 되었습니다. 신경재생프로그램 의 활성화 과정을 연구 모델로 삼아, 더 이상 분열하지 않는 신경세포가 긴 시간에 걸쳐, 제한된 유 전정보를 다양하게 응용하여 생존을 유지하고, 재생과 퇴행의 운명을 스스로 결정하는 현상의 관찰 로부터 알게 된 후성유전학 조절 기작의 발견과 이 과정에서 품게 된 황당할 수 있지만 함께 생각해 보고 싶은 질문을 드리고자 합니다.

CAR-T 의 성공은 4세대 항암제 개발의 시대를 열었습니다. NK세포는 면역의 최전방에서 일하 는 선천면역세포로써, 병원균 감염에 대한 방어 역할 뿐만 아니라, 우리 몸 안에서 끊임없이 생성 되고 있는 암세포를 본능적으로 제거하는 역할을 수행합니다. 이러한 특성에 근거하여, NK세포를 CAR-T의 뒤를 잇는 항암면역세포치료제로 개발하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있습니다. NK세포의 항암 기능은 크게 (1) 직접적인 암세포 제거 기능과 (2) 간접적인 면역시스템 활성기능 으로 나눌 수 있습니다. 현재까지, NK 항암면역세포치료제의 연구는 CAR-T와 마찬가지로 직접적 인 암세포 제거 기능 강화에 집중되어 있습니다. 저희 연구실은 Chem_NK 세포를 연구하는 과정 에서 해당 세포의 직접적인 암세포 제거 기능 뿐만 아니라 생체 내에서 면역시스템을 활성화시키는 간접 기능 또한 향상되어 있음을 발견하였습니다. 이를 계기로, 현재까지 주목받지 못했던 NK세포 의 간접기능의 중요성에 주목하게 되었고, 현재 저희가 관찰한 현상의 주체와 객체를 밝혀내는 연 구를 수행 중입니다. 발표를 통해, 저희가 관찰한 현상을 소개하고, 그 결과의 의미와 항암면역세포 치료제에 접목시킬 가능성, 그리고 그것을 달성하기 위한 연구방향 등에 대해 여러분의 고견을 경 청하고 공동연구를 모색하고자 합니다.

현 항암 시장에서는 상용화되어 있는 항체 Blockbuster 약물의 저항성을 이해하여 병용투여법 을 개발하는 것에 큰 Unmet needs가 있습니다. 유전체 및 후성유전체를 조절하는 단백질은 세 포 안에 존재하여 세포막 Receptor의 Signaling cascade 아래에 있지만, 주도적으로 크로마틴 을 제어하여 final action을 하는 약물의 저항성 컨트롤타워 역할을 하게 됩니다. 저는 오래 전부 터 Methyl-Degron을 비롯하여 단백질이 E3 ligase에 인식되어 붕괴되기 이전에 반드시 거쳐야 하는 PTM 코드가 있고 이것을 반드시 Reader protein이 읽어야 한다는 것에 관심이 있었습니다. 세포 안 단백질의 Multi-step Degron code를 이해하고, 이를 암세포 및 Cancer associated fibroblast (CAF)로 대표되는 암 미세환경 Master regulator의 단백질 수준 억제에 응용해보고자 합니다. 직접적으로 세포 내 단백질 Degron을 구체적으로 조절하는 Modality로는 bioPROTAC 기술과 펩타이드 약물로 접근 중에 있으며, 유방암 및 대장암을 대상으로 초창기 연구를 진행하며 고민하고 약물 개발로 발전시키고자 노력한 과정을 소개해보고자 합니다.